《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》(下文中簡(jiǎn)稱生產(chǎn)監(jiān)管辦法)正式發(fā)布，將于2020年7月1日起施行。生產(chǎn)監(jiān)管辦法的制定依據(jù)多個(gè)重要法律，包括《藥品管理法》《中醫(yī)藥法》《疫苗管理法》《行政許可法》《藥品管理法實(shí)施條例》等，適用于在我國(guó)境內(nèi)上市藥品的生產(chǎn)及監(jiān)督管理活動(dòng)，包括了生產(chǎn)場(chǎng)地在境內(nèi)和境外的情形。辦法明確了取消GMP認(rèn)證發(fā)證的審批事項(xiàng)后，全面加強(qiáng)藥品生產(chǎn)活動(dòng)監(jiān)管，踐行“四個(gè)最嚴(yán)”監(jiān)管理念的全新監(jiān)管思路。

　　一、簡(jiǎn)政放權(quán)，促進(jìn)行業(yè)高質(zhì)量健康發(fā)展

　　生產(chǎn)監(jiān)管辦法采取一系列簡(jiǎn)政放權(quán)舉措，其中最主要的一項(xiàng)是取消藥品GMP認(rèn)證。辦法實(shí)施后，依風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的檢查，確認(rèn)企業(yè)持續(xù)合規(guī)是未來(lái)監(jiān)管的主要方式。以監(jiān)管檢查為核心的監(jiān)管必將促進(jìn)藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)承擔(dān)質(zhì)量保證義務(wù)和責(zé)任，促進(jìn)行業(yè)逐步走向規(guī)范，高質(zhì)量健康發(fā)展。

　　《藥品管理法》實(shí)施后，藥品生產(chǎn)違法行為將受到嚴(yán)厲的處罰，藥品企業(yè)普遍感覺(jué)壓力較大，生產(chǎn)監(jiān)管辦法出臺(tái)后，期待變壓力為動(dòng)力，督促持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)改進(jìn)藥品質(zhì)量體系，謹(jǐn)慎選擇委托生產(chǎn)、委托經(jīng)營(yíng)合作伙伴，嚴(yán)格供應(yīng)商審核，勇于承擔(dān)質(zhì)量責(zé)任，嚴(yán)格遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，確保生產(chǎn)過(guò)程持續(xù)符合法定要求的最嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)。辦法中明晰的責(zé)任規(guī)定，有利于企業(yè)積極履行責(zé)任，做到合法依規(guī)開(kāi)展生產(chǎn)。

　　(一)嚴(yán)格藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入，許可證實(shí)行分類管理

　　第一，上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)需要辦理生產(chǎn)許可證。充分考慮藥品屬地化監(jiān)管的基本原則，除藥品生產(chǎn)企業(yè)外，將境內(nèi)上市許可持有人(以下簡(jiǎn)稱持有人)和受托生產(chǎn)企業(yè)納入生產(chǎn)許可管理范圍，均需到所在地省級(jí)藥監(jiān)部門辦理生產(chǎn)許可證。

　　第二，從事制劑、原料藥和中藥飲片生產(chǎn)活動(dòng)需要辦理生產(chǎn)許可證。提醒行業(yè)注意，原料藥在我國(guó)實(shí)行審批制(關(guān)聯(lián)審評(píng)審批)和生產(chǎn)許可證管理。

　　第三，生產(chǎn)許可證增加英文字母分類編碼(第七十七條)，大寫代表生產(chǎn)主體類型，小寫字母代表制劑屬性，例如A代表自行生產(chǎn)的持有人，B代表委托生產(chǎn)的持有人，C代表接受委托的生產(chǎn)企業(yè)，D代表原料藥生產(chǎn)企業(yè)。

　　(二)取消委托生產(chǎn)單獨(dú)審批，建立持有人委托生產(chǎn)管理的新模式

　　委托生產(chǎn)不再實(shí)行單獨(dú)審批，按照生產(chǎn)地址變更程序辦理，屬于生產(chǎn)許可證生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍許可事項(xiàng)變更范圍，由省局審查決定。對(duì)上述變更涉及注冊(cè)事項(xiàng)的，在省局批準(zhǔn)后還要報(bào)送國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心更新相關(guān)的藥品注冊(cè)證書及其附件內(nèi)容。

　　明確委托生產(chǎn)責(zé)任鏈。第二十七條規(guī)定，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量保證體系，配備專門人員獨(dú)立負(fù)責(zé)藥品質(zhì)量管理，承擔(dān)對(duì)受托藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)的質(zhì)量管理體系審核和監(jiān)督其持續(xù)具備質(zhì)量保證和控制能力的義務(wù)。第四十二條規(guī)定藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托方的質(zhì)量保證能力和風(fēng)險(xiǎn)管理能力進(jìn)行評(píng)估，與其簽訂質(zhì)量協(xié)議以及委托協(xié)議，監(jiān)督受托方履行有關(guān)協(xié)議約定的義務(wù)。受托方不得將接受委托生產(chǎn)的藥品再次委托第三方生產(chǎn)。

　　明確經(jīng)批準(zhǔn)或者通過(guò)關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的原料藥應(yīng)當(dāng)自行生產(chǎn)，不得再行委托他人生產(chǎn)。

　　二、全面體現(xiàn)四個(gè)最嚴(yán)，藥品質(zhì)量和安全重于泰山

　　(一)強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)活動(dòng)“全過(guò)程”“持續(xù)”合規(guī)

　　生產(chǎn)監(jiān)管辦法中多處強(qiáng)調(diào)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，特別強(qiáng)調(diào)了上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、供應(yīng)商等主體保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)符合法定要求，強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)、原料輔料等遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和藥品標(biāo)準(zhǔn)。辦法給產(chǎn)業(yè)界一個(gè)明顯的信號(hào)，取消GMP認(rèn)證后，通過(guò)動(dòng)態(tài)持續(xù)合規(guī)要求實(shí)際上加強(qiáng)了藥品生產(chǎn)監(jiān)管。這里重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)“全過(guò)程”和“持續(xù)合規(guī)”是生產(chǎn)監(jiān)管辦法的重點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)全面把握，深入理解，務(wù)實(shí)推進(jìn)實(shí)施。

　　明確關(guān)鍵責(zé)任人配備與登記要求。上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人、主要負(fù)責(zé)人職責(zé)(第二十八條、第二十九條)，配備專門質(zhì)量負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立負(fù)責(zé)質(zhì)量管理和上市放行。在《藥品生產(chǎn)許可證》中登記持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)中的關(guān)鍵人員，一方面明確責(zé)任人，另一方面，當(dāng)出現(xiàn)違反《藥品管理法》等法律的違法行為時(shí)可能處罰到人，涉及到《藥品管理法》第一百一十八、一百二十、一百二十三到一百二十六條等條款，具體處罰措施包括罰款、行政拘留、禁業(yè)罰等。

　　明確出廠放行與上市放行要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)藥品出廠放行，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可出廠放行。藥品上市許可持有人負(fù)責(zé)藥品上市放行，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品檢驗(yàn)結(jié)果和放行文件進(jìn)行審核，經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人簽字后方可上市放行。執(zhí)行此條規(guī)定應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體情況，當(dāng)前絕大多數(shù)情況下，生產(chǎn)企業(yè)即是持有人，可以整合出廠放行和上市放行程序，采取單一放行程序。而對(duì)于持有人與生產(chǎn)企業(yè)不是同一主體的情形，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行雙放行要求。

　　明確持有人和生產(chǎn)企業(yè)的多項(xiàng)義務(wù)。主要包括持續(xù)更新藥品生產(chǎn)場(chǎng)地主文件(第二十四條)、年度自檢(第三十八條)、年度報(bào)告(第三十九條)、上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃(第四十條)、建立藥物警戒體系(第四十一條)、工藝變更管理和控制(第四十三條)、關(guān)鍵人員變更登記(第十五條、第四十五條)、短缺藥品報(bào)告(第四十六條)、境外持有人代理人和境外場(chǎng)地檢查(第四十七條、第四十八條)。

　　(二)強(qiáng)化動(dòng)態(tài)檢查，開(kāi)展以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)最嚴(yán)格監(jiān)管

　　細(xì)化職業(yè)化專業(yè)化檢查員制度落實(shí)要求。第五十一條規(guī)定藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)建立健全職業(yè)化、專業(yè)化檢查員制度，明確檢查員的資格標(biāo)準(zhǔn)、檢查職責(zé)、分級(jí)管理、能力培訓(xùn)、行為規(guī)范、績(jī)效評(píng)價(jià)和退出程序等規(guī)定，提升檢查員的專業(yè)素質(zhì)和工作水平。

　　建立持有人與藥品生產(chǎn)企業(yè)屬地化監(jiān)督檢查原則，必要時(shí)開(kāi)展跨區(qū)域聯(lián)合檢查。按第五十條規(guī)定，藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)不在同一省、自治區(qū)、直轄市的，以企業(yè)所在地省級(jí)藥監(jiān)部門負(fù)責(zé)監(jiān)管為基本原則。省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)監(jiān)督檢查信息互相通報(bào)，及時(shí)將監(jiān)督檢查信息更新到藥品安全信用檔案中，必要時(shí)可以開(kāi)展聯(lián)合檢查。辦法還特別規(guī)定，省局可以依據(jù)更新到藥品安全信用檔案中的跨省監(jiān)管結(jié)果開(kāi)展調(diào)查并采取相應(yīng)的監(jiān)管措施，提升跨省監(jiān)管效能。

　　明確上市前GMP符合性檢查與注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的關(guān)系。第五十二條按照未曾通過(guò)GMP檢查的品種需要注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的同步開(kāi)展GMP符合性檢查;不需要注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查的，省級(jí)藥監(jiān)部門自行開(kāi)展上市前GMP符合性檢查;之前已經(jīng)通過(guò)GMP符合性檢查的品種，省級(jí)藥監(jiān)部門決定是否開(kāi)展上市前GMP符合性檢查。

　　確立以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的檢查頻次，高風(fēng)險(xiǎn)藥品提高檢查頻次。對(duì)麻醉藥品、第一類精神藥品、藥品類易制毒化學(xué)品生產(chǎn)企業(yè)每季度檢查不少于一次;對(duì)疫苗、血液制品、放射性藥品、醫(yī)療用毒性藥品、無(wú)菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)，每年不少于一次藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查;對(duì)上述產(chǎn)品之外的藥品生產(chǎn)企業(yè)，每年抽取一定比例開(kāi)展監(jiān)督檢查，三年內(nèi)全覆蓋;對(duì)原料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器等供應(yīng)商、生產(chǎn)企業(yè)抽查并且五年內(nèi)全覆蓋。省級(jí)藥監(jiān)部門有權(quán)合理調(diào)整檢查頻次。

　　確立檢查后監(jiān)管新措施。第一，明確告誡信的發(fā)布條件。告誡信，是指藥品監(jiān)督管理部門在藥品監(jiān)督管理活動(dòng)中，對(duì)有證據(jù)證明可能存在安全隱患的，依法發(fā)出的信函。告誡信應(yīng)當(dāng)載明存在缺陷、問(wèn)題和整改要求。發(fā)布告誡信適用于檢查后需要整改的，以及發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題或者其他安全隱患的情形。第二，對(duì)于藥品質(zhì)量問(wèn)題或者其他安全隱患的，還要依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)采取暫停生產(chǎn)、銷售、使用、進(jìn)口等控制措施，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)依法召回藥品。第三，風(fēng)險(xiǎn)消除后，采取控制措施的藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)解除控制措施。第四，發(fā)生與藥品質(zhì)量有關(guān)的重大安全事件，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)立即對(duì)有關(guān)藥品及其原料、輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器、相關(guān)生產(chǎn)線等采取封存等控制措施，并立即報(bào)告所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門和有關(guān)部門，省級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)向國(guó)家藥監(jiān)局報(bào)告。

　　(三)細(xì)化法律責(zé)任，對(duì)違法生產(chǎn)實(shí)施最嚴(yán)厲的處罰

　　細(xì)化藥品生產(chǎn)違法行為處罰措施。對(duì)《藥品生產(chǎn)許可證》中的生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍未經(jīng)批準(zhǔn)變更、許可證超期行為按照《藥品管理法》第一百一十五條處罰。對(duì)于未配備專門質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人履行質(zhì)量管理、放行職責(zé)等違法行為按照第一百二十六條(違反GXP)規(guī)定處罰。

　　三、疫情防控期間，企業(yè)務(wù)必以高質(zhì)量彰顯使命擔(dān)當(dāng)

　　新型冠狀病毒肺炎疫情爆發(fā)后，部分藥品企業(yè)勇?lián)鐣?huì)責(zé)任，加班加點(diǎn)生產(chǎn)防疫用藥，藥品監(jiān)管部門切實(shí)履行監(jiān)管職責(zé)，確保藥品生產(chǎn)和供應(yīng)的質(zhì)量和安全。當(dāng)前，正值新舊法律法規(guī)交替期，藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)需要認(rèn)真學(xué)習(xí)領(lǐng)會(huì)《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理法》《藥品注冊(cè)管理辦法》的新變化、新要求，自覺(jué)遵守GMP，確保藥品生產(chǎn)持續(xù)合規(guī)。藥品監(jiān)管部門可以拓寬監(jiān)管思路，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)可視化工具開(kāi)展檢查工作，加強(qiáng)與企業(yè)溝通聯(lián)絡(luò)，共同做好新舊辦法交替執(zhí)行工作。

　　受到疫情影響，接受國(guó)際訂單的藥品企業(yè)，應(yīng)當(dāng)了解采購(gòu)方國(guó)家的監(jiān)管要求，出口產(chǎn)品合規(guī)性必須要予以高度重視，必須提前采取事先合作聲明、明確產(chǎn)品最終用戶、合同約定免責(zé)條款等措施，防止產(chǎn)品出口后被不當(dāng)利用炒作。特殊時(shí)期，藥品企業(yè)法定代表人等關(guān)鍵責(zé)任人務(wù)必高度重視藥品生產(chǎn)，秉持挽救生命的崇高使命，持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量藥品，為人民健康保駕護(hù)航。